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昔日耗子药的“华丽转身 ”

[日期:2020-05-25   作者:廖础欣   科室:药学部 ]

  众所周知,华法林是房颤抗凝治疗的一线药物,但如果让时光倒流至上一世纪,华法林的前生却名声狼藉,它是一种灭鼠药物,这几大反差到底是怎么回事?让我们一起了解一下昔日耗子药是怎样华丽转身应用于临床。

  20世纪20年代初,北美地区一些农场主发现,有牲畜在吃了一种霉变三叶草食料之后,因出血不止而死去奇怪的是,这些牲畜并没有感染的迹象,那么是什么导致牛羊大批死去呢?

  直至1940年有人从发霉牧草中分离出具有抗凝作用双香豆素,双香豆素分子结构与维生素K 相似 ,与维生素K互相对抗发挥抗凝作用。最初双香豆素作为灭鼠药使用,1984年有人合成了更高效的灭鼠药苄丙酮香豆素. 取名W a r f a ri n( 华法林)。

  华法林这种最初用来毒杀老鼠的药物, 用于人体和临床还真有些传奇色彩。传说1950 年一名美国士兵吃下鼠药华法林企图自杀. 送去医院注射维生素K后就完全康复了, 从此华法林逐渐进入临床, 作为口服抗凝药( o r a l  a n t i c o a g u l a n t) 治疗血栓性疾病。1954年, 美国FDA 批准华法林作为药物用于人体。此后于1955年, 美国的二战英雄, 总统艾森豪威尔患急性心肌梗死后使用华法林进行抗凝治疗。

  华法林作为唯一口服抗凝药物持续了 50 多年,直到华法林的接班人——新型口服抗凝药(NOAC ) 达比加群和利伐沙班被批准用于临床, 直到到现在,虽然华法林具有种种的缺陷(如治疗窗窄、容易受到其他药物、食物干扰以及需要频繁抽血监测),但由于其充足的循证医学证据、使用经验以及低廉的价格,在短时间内华法林的地位还不能完全被取代。

  从毒药到救命药看看华法林的作用机制:

  华法林作用原理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子(II,VII,IX,X)的活化发挥抗凝作用,故华法林可以被维生素K拮抗。维生素K参与了内源途径、外源途径和共同途径。由于华法林仅仅抑制凝血因子活化,对已活化的凝血因子无拮抗作用,所以只有当华法林使用一段时间,相关的凝血因子消耗殆尽之后,华法林的作用才能体现出来。

  作为经典口服抗凝药物华法林在临床适应证有哪些?

  可用于治疗非瓣膜病性房颤;瓣膜病和换瓣术后, 伴或不伴房颤;静脉血栓栓塞;冠心病的二级预防;心肌梗死后心室附壁血栓;有抗凝指征的患者发生急性冠状动脉综合征或者需要行经皮冠状动脉干预。


  华法林怎么吃?

  中国人群一般起始剂量为每日2.5-3mg(国内华法林剂量主要为2.5mg和3mg),老年人、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险的患者酌情减量。一般华法林口服2-3天后开始每日或隔日监测INR,直到INR达标并维持至少2天,此后根据INR的结果的稳定性数天至1周监测1次,INR持续稳定后可4周监测一次。对于老年人、肝肾功能不全、合并多种用药、出血高危人群者则应加强监测。需要强调的是,华法林的使用,无论是治疗目标、剂量,还是监测频率,都应根据患者的临床情况进行综合判断,制定个体化的治疗策略。

  服药期间注意事项

  华法林的药效受到多种药物和食物的影响,有一些食物、药物减弱华法林的作用。比如绿色蔬菜、蛋黄、猪肝富含维生素K,所以经常食用这些食物会摄入大量维生素K,反而会减弱华法林的作用。某些人喜欢吃复合维生素保健,显然也会影响华法林的效果。某些肝酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠可以加速华法林经肝代谢速率,从而加速华法林的消除,抑制其效果。雌激素具有促凝的效果,从而抵消华法林的作用。还有一些药物会增强华法林的作用。比如很多广谱抗生素会杀死肠道内的细菌,而肠道微生物参与了维生素K的吸收,故会影响维生素K的吸收,结果增强华法林的抗凝作用。抗血小板药物和华法林由于有协同作用,共同使用会增加出血风险。此外NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等药物容易和白蛋白结合,置换出华法林,使华法林浓度增高,从而增加华法林的药效。

  抗凝用药不能随意变

  抗凝治疗是预防房颤患者脑中风的有效措施,房颤患者按时规范并坚持长期终身服用抗凝药,能有效降低脑中风发生的风险;中断或不规律的抗凝治疗不仅不能有效预防中风,还可能增加出血的风险。华法林作为经典口服抗凝药物,临床上用于预防和治疗心血管疾病,如房颤、肺栓塞、心脏瓣膜置换术后,血管移植术后,在临床上应用时,既便捷又麻烦,便捷是一天一次口服,麻烦是需要定时到医院抽血化验,确定药量是否合适(要求INR值控制在(2—3)之间。

  华法林有哪些不良反应?

  华法林的常见不良反应是出血和血栓,剂量过度易致出血,剂量不足易致血栓。其实,只要定期监测INR值和及时调整,就可以降低此类风险的发生。常见的出血症状:牙龈出血、皮肤紫斑、球结膜瘀点、鼻腔出血、呕血或咯血、黑便、血尿、月经量增多等。

  温馨提醒:特殊人群须谨慎服用:

  ★ 妊娠期的妇女:怀孕期间服用华法林有胎儿致畸风险,如有怀孕需求的患者应在手术前告知医生,并在计划怀孕时告知妇产科和心脏科医师,在医师的指导下调整药物或剂量。

  ★ 哺乳期妇女:哺乳期安全可服用,但应让婴幼儿的医生知晓并进行适当监护。

  服用华法林期间,要留意哪些问题?

  切记不能自行停用华法林,要在药师或医生的指导下用药。如果准备行有创性检查或手术,如需要拔牙、做胃镜、纤支镜等,应提前告知医生自己正在服用华法林。不能随便停药,坚持每天同一时间服药,没有医生或临床药师的许可不应改变药物的剂量。

  时至今日,华法林依然是某些老鼠药的成分,甚至新闻时有报道由于误食被老鼠药毒死的老鼠肉而导致人类出血的事情。作为老鼠药时,它还有另一个名字——杀鼠灵。最后:华法林本是一种专门研制出来的灭鼠药,老鼠不会节制的吃东西,吃多了掺有华法林的食物,老鼠就会出血而死。